The free trial of HTML reading is available now, welcome to use!
现代中医临床 2020,27(05),49-54+67 DOI:10.3969/j.issn.2095-6606.2020.05.009

针灸结合中药治疗卵巢早衰的Meta分析

徐元波 李苗苗 安慧妍 黄珍珍 李苗苗 高胤桐 倪金霞

北京中医药大学东直门医院 解放军总医院第一医学中心针灸科

Abstract:

目的 系统评价针灸结合中药治疗卵巢早衰的临床疗效及安全性。方法 检索CNKI、VIP、Wangfang database、CBM、PubMed、Cochrane Library、EMBase等数据库中关于针灸结合中药治疗卵巢早衰临床疗效的随机对照研究的相关文献,检索时限截止至201910月,由2名研究员独立筛选文献,提取数据,参照Cochrane协作网的偏倚风险评估工具对纳入文献进行评价,利用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 本研究共纳入14篇文献,879例患者。Meta分析结果显示,(1)针灸结合中药治疗卵巢早衰总有效率优于激素替代疗法(HRT)[OR=3.41,95%CI(2.38,4.89),P<0.05]。(2)实验室指标(E2、FSH、LH)改善情况针灸结合中药优于激素替代疗法,合并效应量SMD分别为0.86、-0.95、-0.82,差异有统计学意义(P<0.05)。(3)临床症状(Kupperman评分)改善的情况针灸结合中药优于激素替代疗法,合并效应量SMD为-0.99(P<0.05)。(4)不良反应主要以胃肠道不适和头晕恶心为主,针灸结合中药同激素替代疗法比较,差异没有统计学意义[OR=0.13,95%CI(0.01,1.17),P=0.07]。结论 基于目前证据,针灸结合中药治疗卵巢早衰的临床疗效确切,优于激素替代治疗,但由于纳入文献质量不高,结论尚需临床高质量随机对照试验证据证明。

About the author:徐元波,女,在读硕士生

About the author:*倪金霞,女,博士,主任医师,博士生导师

Submission Date:2020-04-19

Acupuncture combined with traditional Chinese medicine in the treatment of premature ovarian failure:A meta-analysis

Xu Yuanbo Li Miaomiao An Huiyan Huang Zhenzhen Li Miaomiao Gao Yintong Ni Jinxia

Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine Department of Acupuncture and Moxibustion, the First Medical Center, The General Hospital of the People's Liberation Army

Abstract:

Objective To compare the efficacy and safety between acupuncture combined with traditional Chinese medicine and hormone replacement therapy for premature ovarian failure. Methods Articles up to October, 2019 about the randomized controlled trails on the efficacy of treating the premature ovarian failure with acupuncture combined with herbal medicine were included in the electronic retrieval library, which were from China national knowledge infrastructure(CNKI), China Science and Technology Journal Database(VIP), WanFang Database, China Biology Medicine disc(CBM), Pubmed, Cochrane Library, and EMBase. Studies screening and data extraction were performed by two researchers separately. The quality evaluation and risk assessment of the inclusion were carried out by using the criteria provided by the Cochrane. Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3. Results A total of 14 randomized controlled trials were included, involving 879 individuals.The meta-analysis showed that:1) The total effective rate for the treatment of premature ovarian failure was higher in acupuncture combined with traditional Chinese medicine than in the hormone replacement therapy [OR=3.41,95% CI(2.38,4.89), P<0.05]; 2) The improvement of laboratory indexes(E2, FSH, LH) in patients who received treatment of acupuncture combined with traditional Chinese medicine were superior to those with hormone replacement therapy(SMD=0.86,-0.95,-0.82, P<0.05); 3) The improvement of the Kupperman score in patients with acupuncture combined with traditional Chinese medicine was superior to those with hormone replacement therapy(SMD=-0.99, P<0.05); 4) The main adverse reactions reported were gastrointestinal symptoms, dizziness and nausea.The adverse effects rate were similar in both oacupuncture combined with traditional Chinese medicine group and hormone replacement therapy group [OR=0.13, 95% CI(0.01,1.17), P=0.07].Conclusions Our analysis found that acupuncture combined with traditional Chinese medicine showed better efficacy than hormone replacement therapy in the treatment of premature ovarian failure. However, the quality of the enrolled studies is low. Consequently, more high-quality randomized controlled trials would be needed in future.

Received: 2020-04-19

卵巢早衰 (premature ovarian failure,POF)是指40岁前由于卵巢内卵泡耗竭或医源性损伤发生卵巢功能衰竭的疾病,以低雌激素及高促性腺激素为特征,表现为继发性闭经,常伴围绝经期症状;激素特征为高促性腺激素水平,特别是促卵泡激素(FSH)升高,FSH>40 U/L,伴雌激素水平下降[1]。其人群发病率约为1%~3%[2],近10年来,随着现代生活压力的增大,卵巢早衰患者呈现低龄化趋势[3]。目前,治疗卵巢早衰的方法有中医治疗、西医治疗以及中西医结合治疗等,西医在治疗卵巢早衰上多采用激素替代疗法和免疫抑制疗法,但POF患者因西药不良反应较大而不能长期服用。而中医多采用针灸、中药以及针灸与中药结合治疗,中医疗法因辨证论治采用个体化的治疗且副作用小、疗效好等优势渐渐被POF患者所认可,广泛应用于临床。查阅相关文献后发现,针灸结合中药治疗卵巢早衰多是独立的小样本研究,且结局尚不稳定,相关综述也仅概括了针灸结合中药治疗卵巢早衰的文献,并没有综合分析具体的疗效及不良反应。因此,本研究对现今针灸结合中药治疗卵巢早衰进行Meta分析,以期为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型:随机对照试验(RCT);②临床研究对象:符合卵巢早衰诊断标准的患者。诊断标准可参考《中医妇科学》《妇产科学》《卵巢早衰的临床表现和诊断标准》[4]等。临床表现为40岁以前出现闭经,血清激素水平测定FSH>40 U/L,E2<73.2 pmol/L;③干预措施与对照措施:试验组使用针灸(包括针刺、艾灸、电针、埋线等)结合中药治疗,对照组使用西医激素替代治疗;④结局指标:总有效率,实验室指标(雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH))、临床症状(Kupperman评分)、不良反应。

1.1.2 排除标准

①动物实验、综述文献、个案、专家经验报道;②无法获取全文的文献;③试验组采用单纯针灸治疗、单纯中药治疗、中西医结合治疗,对照组没有使用西药治疗(使用中药或中西药结合治疗)或原始研究未设置对照组;④结局指标仅有总有效率而无实验室指标;⑤结局指标数据无法提取的文献;⑥重复发表的文献。

1.2 检索策略

检索中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(Wangfang database)、中国生物医学文献数据库(CBM) 、PubMed、Cochrane Library、EMBase,检索时间从建库到2019年10月。采用主题词联合自由词的检索方法进行检索,中文检索词:“卵巢早衰”“卵巢功能早衰”“针灸”“针刺”“艾灸”“电针”“穴位埋线”“针药”。英文检索词:“premature ovarian failure”“acupuncture”“moxibustion”“needle”“electroacupuncture”。

1.3 文献质量评价

参照Cochrane协作网偏倚风险评价标准,对每篇文献进行分析,对以下7条分别做出“低风险”“不清楚”“高风险”的评价。7项内容为:①随机分配序列的产生;②分配隐藏;③对研究者和受试者施盲;④研究结局盲法评价;⑤结果数据的完整性;⑥选择性报告研究结果;⑦其他偏倚。

1.4 统计方法

统计学分析采用Review Manager 5.3进行Meta分析。首先进行异质性Q检验,当检验结果P>0.10时,认为多个同类研究具有同质性;若P>0.10且0≤I2≤50%,研究结果之间的合并分析采用固定效应模型(fixed effect model);反之,若P≤0.10,或I2>50%,认为多个同类研究结果具有异质性,先进行异质性分析处理,对于无法分析异质性原因,则使用随机效应模型( random effect model)进行合并分析。数据连续性变量采用标准化均数差(SMD)和95%CI,二分类变量采用比值比(OR)和95%CI表示效应量的大小,检验结果在森林图中列出,绘制漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过对各大数据库的检索,共获得相关文献806篇,软件剔重后剩514篇,根据纳入及排除标准,最终纳入14篇文献。纳入流程见图1。

图1 文献筛选过程与结果图

图1 文献筛选过程与结果图   Download the original image.

2.2 纳入文献基本特征

纳入的14[5-18]RCT均为中文文献,共879例卵巢早衰患者。各纳入文献的基本特征见表1

表1 纳入Meta分析的各项研究的基本信息    Download the original table.

表1 纳入Meta分析的各项研究的基本信息

2.3 纳入文献偏倚风险评价

纳入的14篇文献均应用随机化原则,其中,有7篇文献[5,6,9,11-12,15,17]采用随机数字表法,有1篇文献[14]采用入组先后顺序,剩下6篇文献[7-8,10,13,16,18]仅提到随机。所有文献均未提及分配隐藏及盲法。仅有4篇文献[7,13,15,17]提及随访。有2篇文献[11-12]无选择性结局报告。偏倚评价风险图见图2。

图2 偏倚评价风险图

图2 偏倚评价风险图   Download the original image.

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率比较

14篇文献中均进行了总有效率的分析,异质性检验结果显示:χ2=4.82,P=0.98,I2=0%,表明所纳入的研究资料具有同质性,因此,合并OR值采用固定效应模型,OR=3.41,95%CI为[2.38,4.89],整体效果检验Z=6.66, 差异有统计学意义(P<0.05)。OR值>1,说明试验组的总有效率高于对照组。森林图见图3,漏斗图见图4

图3 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰总有效率的森林图

图3 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰总有效率的森林图   Download the original image.

图4 纳入总有效率分析文献的漏斗图

图4 纳入总有效率分析文献的漏斗图   Download the original image.

2.4.2 对E2的影响

14篇文献中均进行了E2水平变化的分析,异质性检验结果显示:χ2=285.01,P<0.000 01,I2=95%,表明所纳入的研究资料异质性大,因此,合并SMD采用随机效应模型,SMD =0.86,95%CI为[0.14,1.58],整体效果检验Z=2.34,差异有统计学意义(P<0.05)。说明治疗后试验组的E2水平高于对照组。具体森林图详见图5

图5 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对E2的影响

图5 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对E2的影响   Download the original image.

2.4.3 对FSH的影响

14篇文献均对试验组和对照组患者治疗后的FSH水平变化进行了比较。异质性检验结果显示:χ2=59.68,P<0.000 01,I2=78%,表明所纳入的研究资料异质性差异大。因此,合并SMD采用随机效应模型,SMD=-0.95,其95%CI为[-1.26,-0.64],整体效果检验Z=6.0, 差异有统计学意义(P<0.05)。说明治疗后试验组的FSH水平低于对照组。见图6

图6 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对FSH的影响

图6 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对FSH的影响   Download the original image.

2.4.4 对LH的影响

11篇文献对试验组和对照组患者治疗后的LH水平变化进行了比较。异质性检验结果显示:χ2=47.78,P<0.000 01,I2=79%,表明所纳入的研究资料异质性差异大。因此,合并SMD采用随机效应模型,SMD=-0.82,其95%CI为[-1.18,-0.47],整体效果检验Z=4.53, 差异有统计学意义(P<0.05)。说明治疗后试验组LH水平低于对照组。见图7

图7 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对LH的影响

图7 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对LH的影响   Download the original image.

2.4.5 对Kupperman评分的影响

纳入研究仅有3[6,11-12]对Kupperman评分进行了比较。Meta分析结果显示治疗后试验组Kupperman评分低于对照组,差异有统计学意义[OR=0.13,95%CI(0.01,1.17),P=0.07]。见图8。

2.4.6 不良反应

纳入文献中有6篇文献报道了不良反应,试验组共有3[9,16-17]胃肠不适,2例晕针[18],对照组报道了3[9,16-17]胃肠不适,58[11-12,18]头晕恶心,8[11-12]ALT升高。Meta分析结果显示不良反应发生率试验组同对照组比较,差异没有统计学意义[OR=0.13,95%CI(0.01,1.17),P=0.07]。见图9

图8 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对Kupperman评分的影响

图8 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰对Kupperman评分的影响   Download the original image.

图9 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰不良反应的森林图

图9 针灸结合中药对比激素替代疗法治疗卵巢早衰不良反应的森林图   Download the original image.

3 讨论

目前POF的病因与发病机制尚未完全阐明,其治疗仍是妇产科的难点。目前西医治疗方法主要包括激素替代治疗、免疫治疗、诱导排卵、间充质干细胞疗法、赠卵疗法、卵巢冷冻移植,致力于改善卵巢功能,实现有效妊娠,但疗效均不确切[19]。中医认为卵巢早衰与肝脾肾三脏有关,主要责之于肾,清代《傅青主女科》云:“然则经水早断,似乎肾水衰涸,经水出诸。李云波[20]等认为肾虚是卵巢功能减退的主要病因病机,郁结是卵巢功能衰退的始发原因,瘀血是卵巢功能减退的病理环节。针灸具有活血化瘀、调和气血、疏经通络的功用,对多个脏腑同时都能起到很好的调节作用,有研究显示,临床上治疗卵巢早衰常用的腧穴有三阴交、关元、足三里、肾俞、气海、血海、子宫、太冲等[21],可调节肝脾肾三脏及冲任,起到健脾补肾、疏肝活血、调补冲任的作用,且能同时顾护正气,从根本上加强祛邪的作用。《备急千金要方·卷三十·针灸下》中云: “针灸而不药,药而不针灸,尤非良医也……知针知药,固是良医。”在治疗同时联合使用中药,多以补虚药、活血化瘀药为主,如熟地黄、菟丝子、当归、山药、白芍、甘草、赤芍、川芎等,对补肾填精、健脾疏肝理气活血均有很好的帮助。针灸结合中药治疗卵巢早衰能够从根本上针对本病病机,多个环节,多个靶点,多个层次改善激素水平,增加卵巢储备功能,增加POF患者的有效妊娠率。

本文纳入的14篇文献,对临床研究总体疗效评价的Meta分析结果显示,针灸结合中药治疗卵巢早衰效果优于激素替代疗法,差异有统计学意义(P<0.05)。其漏斗图(图4)纳入点两侧分布较均匀提示存在发表性偏倚的可能小。对纳入文献实验室指标分析,结果提示针灸结合中药治疗卵巢早衰患者改善实验室指标(E2FSH、LH)的效果优于激素替代治疗,合并效应量SMD分别为0.86、-0.95、-0.82,差异有统计学意义(P<0.05)。对于纳入文献临床症状进行分析,结果提示针灸结合中药治疗卵巢早衰患者在临床症状(Kupperman评分)改善的情况优于激素替代治疗,合并效应量SMD为-0.99,差异有统计学意义(P<0.05)。在不良反应方面,主要以胃肠道不适和头晕恶心为主。但对纳入的14篇文献进行实验室指标、临床症状、不良反应进行Meta分析提示纳入的研究资料异质性差异大,对其进行敏感性分析后提示异质性差异与纳入研究中的任何一个研究资料均不敏感,进行亚组分析后,异质性并不是来源于治疗的时间长短。因此,考虑研究资料的临床异质性差异与可纳入的文献质量较低、纳入患者的病情程度差异大等有关,因此该结果仅限于对目前临床对本病研究状况的参考,仍需更多高质量文献,以验证针灸结合中药治疗卵巢早衰的疗效。

关于文献质量评价方面,本文纳入的14篇文献中,均描述为随机试验,但是给出具体方法的仅7篇,按就诊顺序进行随机者1篇,5篇未提及随机方法,可见纳入文献中随机方法不充分。针灸无法实行双盲,且纳入的研究中少有提及后期随访,加之针灸的方法不同以及中药剂型、剂量及疗程的不同,因此本研究的结果存在一定偏倚。在今后的研究中还需要收集更多高质量、多中心、大样本的临床随机对照试验进行系统分析来进一步探讨针灸结合中药治疗卵巢早衰的疗效。

References

[1] 谢幸,苟文丽,林仲秋,等.妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,2014:354.

[2] KALU E,PANAY N.Spontaneous premature ovarian failure:management challenges[J].Gynecol Endocrinol,2008,24(5) :273-279.

[3] BECK-PECCOZ P,PEMANIL.Premature ovarian failure[J].Orphanet J Rare Dis,2006,2(1) :9-13.

[4] 徐苓,宋亦军.卵巢早衰的临床表现和诊断标准[J].实用妇产科杂志,2003,19(4):195-196.

[5] 俞国尧,陈军.补肾养肝汤联合穴位埋线治疗卵巢早衰效果观察及其对血清促卵泡生成素、雌二醇水平的影响[J].中国基层医药,2019,26(1):65-69.

[6] 吴嫣,刘继红,黄骊莉,等.仙菟河车方配合电针治疗肾虚肝郁型卵巢早衰的临床观察[J].上海中医药杂志,2016,50(7):59-62.

[7] 张传凯,覃永安,赵权,等.针药结合性激素序贯疗法对卵巢早衰患者血清FSH、E2影响的研究[J].亚太传统医药,2014,10(12):76-77.

[8] 张华军,李雪莲.中医药综合疗法治疗卵巢早衰36例临床研究[J].中国中医药现代远程教育,2010,8(17):48-49.

[9] 张永兴,李静云.针药结合治疗卵巢早衰疗效观察[J].中国中医药信息杂志,2014,21(8):97-98.

[10] 张艺,张强.针灸结合中药治疗卵巢早衰临床观察[J].实用中医药杂志,2017,33(8):889-890.

[11] 方庆霞,邹萍,陈瑞雪,等.陈氏补肾活血方联合穴位埋线治疗肾虚血瘀型卵巢早衰的临床观察[J].上海中医药杂志,2016,50(2):38-41.

[12] 方庆霞,邹萍,陈瑞雪,等.补肾疏肝方联合电针治疗肾虚肝郁型卵巢早衰32例临床研究[J].山东中医杂志,2016,35(4):294-296.

[13] 李玲玲.针药同用治疗卵巢早衰不孕症临床研究[J].亚太传统医药,2017,13(16):124-126.

[14] 王红梅,李莲,米慧茹.针刺联合养血补肾方治疗卵巢早衰的临床研究[J].河北中医药学报,2011,26(1):28-29.

[15] 罗晶婧,李花.电针配合补肾活血方治疗肾虚血瘀型卵巢早衰30例临床观察[J].中医药导报,2015,21(6):46-48.

[16] 邢红梅,韩连玉,陈琛.中医综合疗法治疗卵巢早衰28例疗效观察[J].新中医,2005,37(11):28-29.

[17] 邢红梅,王蕊,杨华.自拟补肾健脾方配合艾灸治疗卵巢早衰的临床研究[J].疑难病杂志,2008,7(2):101-102.

[18] 陈军,汤国娟,汤红燕,等.补肾疏肝中药联合穴位埋线治疗卵巢早衰临床研究[J].中医药学报,2019,47(2):112-115.

[19] 王亚如,苏健,狄晓倩,等.卵巢早衰的研究进展[J].医学综述,2019,25(19):3895-3899.

[20] 李云波,潘雪,吴彦辉,张雅冬,苏琳,毛燕茹,胡兰兰.中西医结合治疗卵巢早衰的诊治浅析[J].环球中医药,2015,8(6):764-768.

[21] 徐倩倩,张春兵,沈梅红,等.基于数据挖掘的针药结合治疗卵巢早衰的临床规律[J].中国老年学杂志,2019,39(11):2690-2694.